Diablo III đã có nhiều sự thay đổi so với người tiền nhiệm, một số thông tin đã được các tester tiếp tục hé lộ sau khi hết hạn “luật im lặng” NDA.
 
Bảng vật phẩm (Inventory)
 

 
Bảng Inventory có tổng cộng 40 chỗ trống (8x5) và người chơi lại tiếp tục được trải nghiệm trò chơi “xếp hình” với chúng. Xếp sao cho thật hợp lý mà không tốn nhiều chỗ sẽ lại tiếp tục là một mini-game thú vị với game thủ. Một loại vật phẩm lạ nữa đó là Talismann (không xuất hiện trong BlizzCon 2009) vẫn đang được xem xét.
 
Đặc biệt, cho đến giờ, D3 Team vẫn chưa cho giấy hồi thành (Town Portal) vào trong game. Điều này có thể làm nhiều game thủ cảm thấy khó chịu nhưng đó mới chính là mục tiêu của nhóm phát triển. Họ muốn tất cả phải cảm nhận được rằng Diablo III không hề dễ dàng, bạn không thể chạy trốn khỏi cuộc chiến một cách đơn giản bằng cách mở Town Portal và về thành, hồi máu rồi quay lại như trong Diablo II nữa.
 

 
Giao diện kỹ năng mới của Diablo III
 
Bảng giao diện này bao gồm 4 ô kỹ năng và 1 ô đựng bình máu, một nút chuột trái và 2 kỹ năng được gán cho chuột phải, có thể thay đổi nhờ con cuộn trên chuột hoặc dùng nút Tab. Điều này cho phép bạn sử dụng tổng cộng 7 kỹ năng bằng ngón tay, bao gồm 3 ở chuột và 4 ở bàn phím, có thể kể thêm phím hồi máu nhờ bình (số 5 trong hình).
 
Ô đựng bình máu có thể thay đổi bằng các loại bình dược phẩm tăng sức mạnh trong 1 thời gian nhất định khác nhau hoặc một cuộn giấy bùa chú nào đó.
 
Không có một loại kỹ năng này có thể bật/tắt thông qua chuột phải, giống như các kỹ năng dòng Aura của Paladin trong Diablo II. Dường như trong Diablo III, những kỹ năng giống như vậy sẽ không xuất hiện.
 
Bảng giao diện kỹ năng được xây dựng từ tháng 4 năm 2009 đến nay.
  
Thiết lập phím tắt
 
Một trong những điểm đáng khen của Diablo III là việc thiết lập phím tắt, bạn chỉ cần mở bảng kỹ năng và kéo biểu tượng của chúng xuống nút bạn cần. Hệ thống kéo và thả này rất dễ sử dụng với người mới chơi. Thế nhưng thực ra điều này không phải là mới vì trong Titan Quest, các kỹ năng cũng được gán phím tắt giống như vậy.
 
Mọi phím trên bàn phím đều hoàn toàn có thể tự thay đổi được trong Diablo III vì vậy người chơi không phải bị bó buộc trong các phím 1, 2, 3, 4, 5. Họ có thể tùy biến thành QWERTASDFG nếu thích – một đặc điểm mà các game thủ pro trong Diablo II vẫn thường làm.
Bài viết cùng tác giả