Trong các con trùm của Left 4 Dead 2, nguy hiểm nhất chính là Tank, một kẻ hủy diệt thực sự.
Smoker
Smoker là loại zombie chuyên phục kích và bóp cổ người chơi bằng cái lưỡi dài. Nó có cách hạ thủ khá giống với quái vật Barcacle trong Half-Life. Để thoát khỏi Smoker, người chơi cần sự hỗ trợ từ một đồng đội.
Giống như cái tên của mình, mỗi lần chết, Smoker lại phát ra một loại khói khiến tầm nhìn vào khả năng liên lạc bằng giọng nói của người chơi bị suy giảm. Smoker thường phát ra tiếng ho và nhờ thế game thủ có thể phát hiện vị trí của hắn.
Smoker có một điểm yếu lớn là bị “đơ” một thời gian ngắn mỗi khi bị gỡ lưỡi khỏi một nạn nhân. Đây là cơ hội tốt để kết liễu loại zombie kỳ quặc này.
Spitter
Spitter là một tên trùm mới trong Left 4 Dead 2. Ả khạc ra acid và loại acid này lan rộng ra xung quanh nơi tiếp xúc. Người nào bị dính acid sẽ bị hụt máu liên tục và buộc phải chạy ra chỗ khác nếu không muốn tàn đời.
Vai trò lớn nhất của Spitter là chia tách đội hình của người chơi mỗi khi họ đang đứng thành nhóm hay ẩn nấp trong một chỗ hẹp. Khi đội ngũ của game thủ đã bị phân tán, họ sẽ dễ bị bầy zombie xâu xé hơn. Vai trò của Spitter có thể ví như một supporter hoàn hảo.
Khi một Spitter bị hạ, nó sẽ tạo ra một vũng acid lớn và cũng gây tác hại hệt như khi phun vào người chơi. Trong phần chơi Scavenge, vai trò của Spitter càng trở nên quan trọng vì acid của ả có thể làm các bình xăng bốc cháy và gây sức tàn phá lớn.
Tank
Tank là con trùm nguy hiểm nhất của Left 4 Dead 2. Nó không chỉ khỏe mà còn khá nhanh và chỉ chậm đi khi bị dính đạn của một số vũ khí đặc biệt hoặc bước đi qua đám lửa. Tuy nhiên 1 nhân vật còn từ 40% máu trở lên sẽ chạy nhanh hơn Tank 1 chút và không lo bị con quái này đuổi kịp.
Tank có sức khỏe phi thường và máu cũng rất trâu, tuy nhiên nó sẽ chết nếu ở trong lửa 30 giây, một điểm yếu mà người chơi nên tìm cách tận dụng triệt để.
Khi được game thủ điều khiển, Tank sẽ có một đồng hồ đo đặc biệt và trước khi nó chạy về mức 0, Tank phải đánh trúng một đối thủ. Nếu không làm được điều đó, quyền điều khiển Tank sẽ được chuyển sang một game thủ khác.
Mỗi khi Tank lại gần, người chơi sẽ ngay lập tức nhận biết nhờ tiếng nhạc kích động, những tiếng gầm gừ đặc trưng. Khi màn hình bắt đầu rung lắc cũng có nghĩa là Tank đã ở sát cạnh và sẵn sàng hạ thủ.
