Trả lời trước việc những thông tin chi tiết về kịch bản của
Modern Warfare 3 bị lộ, Activision cho biết kịch bản mà các game thủ đọc được vốn được viết từ thời kỳ đầu của dự án này. Trong quá trình phát triển, nhà sản xuất đã thay đổi nhiều chi tiết trong đó. Thế nên, bạn cũng chỉ nên tin một phần vào những gì mà mình sẽ đọc được sau đây.
Theo như kịch bản được tiết lộ, 15 nhiệm vụ trong Modern Warfare 3 sẽ đưa người chơi vào vai nhiều nhân vật mới ở nhiều chiến trường khác nhau trên khắp thế giới. Có lẽ nhà sản xuất muốn mang đến nhiều góc nhìn hơn về một cuộc chiến toàn cầu đang leo thang trong phần này. Bên cạnh đó, dường như cốt truyện của game sẽ tập trung vào biệt đội Delta Force hơn là những thành viên của biệt đội Task Force 141.
Đoạn kết của Modern Warfare 2 kết thúc để ngỏ nhiều chi tiết như cuộc xâm lược chưa có hồi kết của Nga trên đất Mỹ, tên khủng bố thuộc đảng yêu nước cực đoan Makarov đã chạy thoát, Soap McTavish cùng với Captain Price bị thương đang chạy trốn cùng với người chỉ điểm Nikolai.
Bộ ba này chạy trốn tới một căn nhà tại Dahrmasala, Ấn Độ nhưng lại bị tập kích bởi người của Makarov. Đến đây, game thủ sẽ được vào vai Yuri - một người trung thành với Nikolai - chiến đấu để yểm trợ cho cả nhóm trước khi tất cả an toàn chạy thoát trên một chiếc máy bay trực thăng.
Ngay sau đó, game sẽ đưa người chơi đến với cuộc chiến tại Manhattan khi Nga bắt đầu đưa một hạm đội đổ bộ lên Mỹ từ sông Hudson. Hàng không mẫu hạm USS Intrepid của Hoa Kỳ đã không thể ngăn được bước tiến của mũi tấn công này và Mỹ buộc phải triệu tập biệt đội Delta Force để phản kháng.
Trong vai Frost, một thành viên của biệt đội này, người chơi sẽ tấn công, tìm cách phá hủy một máy nhiễu sóng được đặt trên nóc sở giao dịch chứng khoán New York để mở đường cho một loạt những chiến dịch phản kháng của Hoa Kỳ. Dưới sự chỉ huy của Sandman, Delta Force đã hoàn thành nhiệm vụ này và rút khỏi New York trên một chiếc Black Hawk. Trên đường rút, họ còn bắn hạ nhiều trực thăng của Nga rồi phá hủy một chiếc tàu ngầm chỉ huy đợt tấn công này.
Sau nhiệm vụ này, game sẽ nhảy cóc tới thời điểm nửa năm sau và để người chơi vào vai một điệp vụ của Nga. Bạn sẽ phải bảo vệ tổng thống Nga cùng con gái ông trên một chuyến bay đang bị tấn công bởi những tên khủng bố dưới trướng Makarov. Không may là chỉ có con gái của tổng thống chạy thoát được và người lãnh đạo nước Nga bị Makarov bắt giữ.
Makarov quyết không để tổng thống Nga ký hiệp ước hòa bình với Hoa Kỳ và tra khảo ông về mật khẩu để tấn công Mỹ bằng tên lửa mang đầu đạn hạt nhân. Hành động này sẽ khiến cuộc chiến Nga Mỹ không thể đi đến hồi kết. Từ đây, người chơi sẽ lại được gặp lại những thành viên của Task Force 141 và truy tìm những tung tích của Makarov với hy vọng chấm dứt cuộc chiến tranh vô nghĩa đang khiến cả thế giới phải lo sợ.
Manh mối đưa Soap và Captain Price đến một gã đầu nậu buôn bán vũ khí tại Nam Phi. Tại đây, họ điều tra được về một chuyến hàng chứa vũ khí hóa học mà Makarov đang chuẩn bị cho những hoạt động khủng bố tiếp theo của mình. Ngay lập tức, bạn sẽ phải chặn đứng cuộc vận chuyển này và điều đó đồng nghĩa với việc người chơi phải đối đầu với quân đội của châu Phi.
Phần chơi Campaign của Modern Warfare 3 tiếp diễn bằng việc đưa người chơi vào vai một đặc vụ của không lực Anh Quốc trong nhiệm vụ chặn đứng cuộc đổ bộ của một con tàu chứa vũ khí hủy diệt hàng loạt và cảng London. Cuộc đọ súng tại đây kết thúc bằng việc người chơi phải chạy trốn xuống đường tàu điện ngầm của thành phố này. Cuộc chiến lên đến đỉnh điểm khi một loạt chiếc xe tải phát nổ trước cổng tòa nhà Nghị Viện.
Nhiều thành phố khác của châu Âu cũng bị tấn công bởi vũ khí hóa học dưới hình thức tương tự. Tất cả những đầu mối đều dẫn đến một tổ chức khủng bố của Nga. Số lượng thương vong đã lên tới con số hàng chục nghìn. Đáng lo hơn, những cuộc tấn công này sẽ mở đường cho hàng loạt cuộc tấn công của quân đội Nga trên khắp lục địa.
Trở về với nhóm của Soap, họ phát hiện rằng mình đã nhận được thông tin giả từ gã buôn vũ khí kia và tìm đến Somalia để truy lùng và tra khảo hắn. Từ đó, họ biết được rằng Volk - cánh tay phải của Makarov - đang trốn tại Paris. Cùng lúc đó, game sẽ đưa người chơi vào vai một người lính xe tăng đang chiến đấu tại Hamburg, Đức với hy vọng đẩy lui đợt tấn công của Nga.
Tuy nhiên, cuối cùng thì Hamburg cũng thất thủ và câu chuyện lại trở về với nhóm của Soap và Captain Price. Vào lúc này, biệt đội Delta Force đã có mặt tại Paris tổ chức một cuộc đột kích vào nơi trú ngụ của Volk. Cuộc tấn công này còn có sự hỗ trợ của Pháp. Từ trên không, người chơi sẽ điều khiển một chiến đấu cơ AC-130 để yểm trợ cho mũi tấn công của Frost dưới mặt đất.
Cuộc đột kích thành công đã mở ra manh mối về địa điểm của Makarov ở Praha, Áo. Soap và Yuri nhanh chóng xâm nhập vào thành phố đang bị kiểm soát bởi quân đội của Nga này và chuẩn bị tấn công để bắt Makarov tại một tháp chuông nhà thờ. Thế nhưng, Makarov lại đánh hơi thấy mùi nguy hiểm và rút chạy từ trước, bỏ lại nhóm của Soap phải kịch liệt phản kháng để mong thoát ra khỏi thành phố này.
Yuri lãnh đạo cả nhóm tấn công vào hang ổ của Makarov tại một rạng núi ở Czech và biết được rằng tung tích về con gái của tổng thống Nga đã bị lộ và Makarov đang tìm đến Berlin để bắt cóc cô bé này hòng gây sức ép, buộc tổng thống Nga phải đưa ra mật khẩu. Trong vai Frost, người chơi sẽ phải chiến đấu qua những đường phố đổ nát tại Berlin để bảo vệ con gái của tổng thống Nga nhưng cuối cùng thì Makarov lại có được con tin.
Ngay lập tức, biệt đội của Frost lại tiếp tục tấn công vào điện Kremlin vào giải cứu thành công con tin. Thế nhưng, Makarov một lần nữa lại may mắn chạy thoát. Nhiệm vụ cuối cùng của Modern Warfare 3 sẽ diễn ra tại Dubai khi Yuri, Captain Price và Sandman tấn công vào một khách sạn được bảo vệ bởi tầng tầng lớp lớp người của Makarov và ám sát thành công tên trùm khủng bố này.